מקרופאג'ים: סוד הריפוי הוויראלי

הסיפור הזה יכול להתחיל באקסטרים לונג שוט או באקסטרים קלוז אפ. באפשרות הראשונה, תביטו על הדברים מלמעלה ותראו מדען שנרצח על רקע רומנטי, בית שנבנה על ידי סטאלין וחיילים גרוזינים שחובשים את פצעיהם. באפשרות השנייה, אם תתקרבו מאוד (וכדאי לקחת מיקרוסקופ), תבחינו בווירוס שצורתו כצורת עכביש מעולם אחר. וירוס שננעל על בקטריה ומשמיד אותה מבפנים.

כל האינטריגות הללו סבות סביב אותה יכולת של הווירוס הנקרא גם בקטריופאג' (bacteriophage, ביוונית – "אוכל בקטריות"), וידוע גם בשם החיבה שלו, פאג'. אין כאן שום תגלית ביולוגית מהפכנית; כל סטודנט שנה ראשונה לרפואה יודע מה זה בקטריופאג'. אבל במשך הרבה שנים, המדענים המערביים הכירו אותו בעיקר כ"דבר הזה שדופק לנו את הניסויים באנטיביוטיקה". היום מתחילים לחשוב קצת אחרת – ייתכן שהווירוס הזה נושא דווקא את האפשרות לפתח תחליף טבעי לאנטיביוטיקה.

הכל התחיל באי המקסיקני יוקטן. מדען צרפתי-קנדי בשם פליקס ד'רל (d'Herrlle) גילה את הפאג'ים בשנת 1910, בתוך מה שנקרא בעדינות "הפרשות לא בריאות" של ארבה. בהיותו מדען, לא מצא לו עיסוק טוב יותר מלבד להעביר את ההפרשות הזעירות הללו לצלחות תרבית, ואז הבחין ש"משהו" כרסם בהן והעלים אותן. ב-1915 הגיע לאותה הארה מדען בשם פרדריק טוורט (Twort), שעסק במחקר בגידול וירוסים. גם הוא גילה, די בטעות, שהבקטריות שהתנחלו על צלוחיות המעבדה שלו הפכו שקופות – נעלמו כליל, בעצם.

ד'רל הוא שאיפיין את הווירוסים האלה וקרא להם בשם בקטריופאג'ים. עם שובו לפאריז חזר על הניסוי, הפעם עם תוצרתם הגופנית הלא-בריאה של חיילים צרפתיים שסבלו מזיהומים. גם שם, משהו אכל את הזיהום. אז כבר הבין המדען מה יש לו ביד – נשק טבעי נגד חידקים. אגב, "Arrowsmith", ספר מדע בדיוני שכתב הסופר סינקליר לואיס ב-1925, מספר על רופא צעיר שמשתמש בטכנולוגיה דומה – ודמותו מושפעת מזו של ד'רל.

אז איך וירוסים מעלימים בקטריות?

בערמומיות. תארו לעצמם יצור הקטן פי 40 מבקטריה, שיש לו ראש גדול, זרועות ו"מזרק" מלא בחומר גנטי. לכל פאג' יש בקטריה מסוימת החביבה עליו, ובראותו אותה, הוא מתחבר לקולטנים שמצויים על שטח הפנים שלה ומתאים עצמו אליהם, כמו אבן לגו. הוא מחדיר את הזרוע שלו דרך קליפת הבקטריה, ומזריק את הדנ"א שלו ישר לתוכה. הדנ"א המוזרק הזה מתרבה בתוך הבקטריה לכדי המוני צאצאים, פאג 'ים זעירים. פאג' אחד יכול לייצר 40 אלף צאצאים בתוך שעה, ולאחר שעה נוספת המספר גדל אקספוננציאלית ל-4 מיליארד.

 

כמו תולעים שמחסלות מבפנים גוף של חיה מתה, הפאג'ים ניזונים מרכיבי הבקטריה עד שהיא מתחסלת, וקליפתה מתרוקנת והופכת שבירה. אז הם מתפרצים מתוכה ועוברים הלאה. לפעמים מספיק פאג' אחד כדי לחסל בקטריה אחת, ולפעמים יש צורך בכמה. אבל זו כל העבודה, והזיהום עובר מן העולם.

המשמעות של העניין הזה – חיסול זיהומים טבעי – היתה קריטית בעולם של תחילת המאה, בטרם התגלה הפניצילין. למשל, בעת הכיבוש הבריטי בהודו, יכולתם לראות קצינים במדים שופכים ריכוזים של פאג'ים בתוך בארות נגועות בכולרה, ויוצאים להפסקת תה. אבל הפרקטיקה בנושא היתה תמיד אקראית, ולא הניבה תוצאות מובהקות שיעודדו את המשך המחקר במערב. הנושא כמעט נשכח כאשר בשנות הארבעים התגלה הפניצילין ואומץ בעולם המערבי, בהיותו קל לשימוש וקוטל-כל. אבל ברפובליקה הסובייטית עדיין עבדו במרץ על הפאג'ים.

מסתבר שד'רל, מגלה הפאג'ים, היה קומוניסט נלהב, ובהתאם קיבל הזמנה אישית מיוזף סטאלין הנורא להתיישב בבריה"מ הסובייטית. וכך, ב-1934 הגיע ד'רל לטביליסי שבגרוזיה, ופתח שם מכון מחקר, בעידוד הממשלה הבולשביקית ובשיתוף עם מיקרוביולוג גרוזיניבשם ג'ורג' אליאבה (Eliava). קראו למקום הזה "מכון ג'. אליאבה לבקטריופאג'ים, מיקרוביולוגיה ווירולוגיה", והכסף לעבודה עם הווירוסים הגיע ישירות מסטאלין. משך שנים נעשתה שם עבודה מחקרית עצומה בדגימה, תרביות וייצור של פאג'ים.

בין היתר, המכון הזה גילה וייצר את הפאג' המתאים למלחמה בדיזנטריה שתקפה את אנשי הצבא האדום במלחמת העולם השנייה, ובכלל שימש כמקור לאספקת פאג'ים לבתי חולים בכל הגוש המזרחי. כיוון שכל פאג' מתחבר לבקטריה אחרת, יש צורך לארגן "ספריות" של פאג'ים – ובמכון ההוא בטביליסי נמצאה בשנות הזוהר שלו ספריית הפאג'ים הגדולה בעולם, ובה יותר מ-300 סוגים. בשנות השמונים המאוחרות היה המכון הזה בשיא שלו – 1200 מדענים עסקו שם במחקר ופיתוח ו-2 טון פאג'ים יוצרו בכל יום. גם היום, תושבי גרוזיה בולעים כדורי פאג', שותים תרופות פאג' ומחטאים את פצעיהם בקרמים על בסיס פאג'.

גם ברפובליקות של מרכז אסיה, שם התנאים הסניטריים יפים למחלות מעיים, היו ממהרים לרסס את הסביבה בפאג'ים כאשר החלה התפרצות של מחלה. בצבא הגרוזיני מחזיק כל חייל תרסיס פאג'ים נגד פצעים וכוויות, במקום יוד, ובבתי החולים שם מנקים משטחים בריכוזי פאג'ים. כמובן שמבחינה היסטורית, את השימוש הנרחב הזה צריך גם לייחס לנגישות האפסית לאנטיביוטיקה ברוסיה.

 

אליאבה עושה טעות אחת יותר מדי

ג'ורג' אליאבה עצמו לא זכה לסוף טוב. המדען הצעיר, שהיה גם פלייבוי נאה וקל דעת, התאהב באותה אשה שבה חשק ראש המשטרה החשאית הסטליניסטית, לאוורנטי ברייה (Beria). למרות החיבה האישית שרחש סטאלין לחבר אליאבה, זה בהחלט היה הסוף שלו. בריה דאג לכך שאליאבה יוצא להורג בירייה עקב היותו "אויב העם". השנה היתה 1937, וד'רל, שחש מרומה וננטש, חזר לבסוף לעבודתו במכון פסטר. הבית שבנה עבורו סטאלין בתוך המכון יושב לימים בידי הקג"ב הגרוזיני.

אבל העבודה נמשכה, וכל אותה עת, האמריקאים לא ידעו עליה הרבה – להזכירכם, את יחסי המערב והמזרח משך חצי המאה הקודמת היה אפשר לסכם בביטוי "מלחמה קרה". מי בארה"ב של שנות החמישים חלם לקרוא מגזינים רפואיים ברוסית, כשהסנאטור מקארת'י ערך משפטי ראווה ל"משתפי פעולה עם הקומוניסטים"? אומנם, בשנות השלושים עוד ייצרה ענקית התרופות אלי לילי (Eli Lilly) תרופות על בסיס פאג'ים לשוק האמריקאי, אבל לאחר מלחמת העולם השנייה השיטה הזו כבר נדחקה לשולי הרפואה המערבית. הפאג'ים במערב שימשו בעיקר למחקר גנטי – כאובייקטים למיפוי, במודלים של מחקר איידס וכיוצא באלה.

תרמה לזה העובדה שהשיטה לא נבדקה בצורה עקבית – ד'רל ועמיתיו ניסו את השיטה על בני אדם מבלי לבדוק אותה ראשית על בעלי חיים. זה פשוט היה זול הרבה יותר. הניסוי הקליני הכי קרוב לפורמטים המערביים התבצע בפולין של שנות השמונים, ותוצאותיו הראו הצלחה מובהקת (92%) בטיפול בזיהומים בהשוואה לאנטיביוטיקה. אבל לעומת האנטיביוטיקה, הפאג'ים קשים יותר לשליטה, כיוון שיש מאות סוגים של פאג'ים, וכל אחד מהם מתאים רק לבקטריה אחת.

גם המכון בטביליסי החל לדעוך. מלחמת האזרחים בגרוזיה בתחילת שנות התשעים גרמה למשבר חשמל רציני ולמעבר לתאורת נרות. בגלל ניתוקי החשמל אבד בערך חצי מספריית הפאג'ים, שישבה במקררי המכון. בנוסף, כל עוד גרוזיה היתה חלק אינטגרלי מהמעצמה הסובייטית, המכון זכה גם למימון שוטף. עם ההתפוררות הסובייטית באו ניתוק הקשר ויצירת רפובליקות זעירות עצמאיות, ללא הגב הפיננסי. העוני הלאומי גם הביא לכך שכיום, למקומיים אין כסף לשלם על תוצרת המכון; קופסה של 10 אמפולות פאג'ים עולה 3-5 דולר, סכום אגדי עבור גרוזיני חולה.

 

עוד סיבה לאהוב וודקה

כתב הבי.בי.סי הבריטי שם נפשו בכפו והגיע למכון אליאבה בספטמבר 99'. הוא מצא בניין מט ליפול שקירותיו מלאי לחות וזגוגיותיו שבורות. בעליית הגג הזעירה עובדים ארבעה חוקרים כמעט בחינם, רועדים מקור. האריחים מחשבים לצאת ממקומם, הכיור הוא שארית לחדר שינה שהיה שם פעם, ואין כסף לכפפות מחקר. מה שנשאר היא רק האידיאולוגיה. אחת החוקרות צוטטה כאומרת: "אולי אנחנו לואו-טק, אבל אנחנו עדיין עושים מדע מתוחכם". כשצלחות הפטרי אוזלות, משתמשים בבקבוקי וודקה ובירה. "אנחנו אוהבים בקבוקי וודקה", הסבירה החוקרת, "כי הם כל כך שקופים".

לאחר שנחשף בבי.בי.סי, זכה המכון למספר פרויקטים של שיתופי פעולה עם חוקרי פאג'ים בריטיים. אפילו נאט"ו התעניינה באחת ההמצאות במכון – תחבושת המכילה קוקטייל של 5-9 פאג'ים שיכולה לטפל בפצעי כוויה מזוהמים (בתחבושת כזו בדיוק השתמשו החיילים הרוסים בצ'צ'ניה). כרגע, הגרוזינים שמחים על העניין שמגלה המערב בעבודתם, אבל גם מודאגים מהאפשרות שאמריקאים ואירופאים יגנבו להם את הקניין הרוחני; הם פשוט מעולם לא רשמו פטנטים על העניין הזה. יקר מדי.

 

"התנגשות תרבותית" אחת נוצרה כאשר ב-1996, איש הון סיכון קנדי בשם קייסי הארלינגטן בא לאליאבה, והבטיח למדענים שיפתח שם חטיבה של סטארט-אפ שייסד בתחום, בהשקעה של 2 מיליון דולר. הגרוזינים חשים מרומים עד היום – אנחנו נתנו לו גישה לכל הידע, הם אומרים, והוא פשוט לקח אותו והלך, בלי להשאיר סנט אחד. אין להם מה לעשות בנדון, כיוון שהקניין הרוחני לא רשום כפטנט. "אמרו לנו שאנחנו טיפשים בעסקים", אמרו במכון. "זה לפחות היה נכון".

בינתיים, אנשי אליאבה מנסים תרופות בבתי חולים ומקבלים מדי פעם טלפונים מחולים מערביים שאיבדו תקווה. אבל כעת המערב מוצא עצמו בוחן מחדש את הטיפול בזיהומים באותה שיטה ישנה, לנוכח הדיבורים העכשוויים על "משבר העמידות האנטיביוטית".

היום ברור שבתרופות האנטיביוטיקה נעשה שימוש מסיבי ולא מבוקר, שרק גרם לשגשוגן של אוכלוסיות בקטריות חדשות ועמידות לאנטיביוטיקה. התהליך דומה למה שקרה לג'וקים שרוססו בדי.די.טי. וכיוון שחברות התרופות הגדולות עוסקות כיום בעיקר בתרופות המבוססות על הינדוס גנטי של מולקולות, כמעט שאין פיתוחים חדשים בתחום הטיפול במחלות זיהומיות. יש הצופים שהמשבר הזה יגיע למסה קריטית בטווח של שנים מעטות, והוא צפוי לפגוע בשוק ענק – השוק העולמי למוצרים אנטי-בקטריאליים מוערך ביותר מ-25 מיליארד דולר.

 

שואב אבק לטכנולוגיה הישנה

אל השוק הזה לוטשות עיניים מספר חברות סטארט-אפ שמנסות לפתח תכשירי ריפוי על בסיס פאג'ים. כולן מנסות לעבור את המכשול הגדול ביותר – מתן אישור לניסויים קליניים (עדיין לא לשיווק) מידי רשות התרופות והמזון האמריקאית (FDA). שכן כאמור, הניסויים הסובייטיים שנעשו עד עתה לא קבילים כבסיס לרגולציה. לתוך החלל הזה נכנסה בין היתר חברת Intralytix האמריקנית, אותה ייסד מיקרוביולוג יוצא גרוזיה. הבעיה שלה, כמו של שאר החברות בתחום, היא "להביא תרופה סובייטית מאובקת אל המאה העשרים ואחת", כדברי היזם. ביוני 2002 זכתה החברה באישור FDA ראשון לטכנולוגיה הזו, לפאג' המחסל בקטריה שתוקפת צמחי מאכל.

לבד ממנה, בשוק הזה בולטת רק חברה אמריקנית אחת – Exponential Biotherapies, שגייסה יותר מ-17 מיליון דולר, והיא מפתחת ומוכרת פטנטים לקיומה עד שתצליח להפיק מוצר של ממש. לפני כשנתיים כיכבה בתחום חברת Phage Therapeutics שהצליחה גם להנפיק, אבל נסחרת כעת במחיר עגום של אפס, וללא פעילות. חבר דירקטוריון לשעבר שלה, שהתפטר בזמן, מנהל היום חברה בורסאית בריטית בשם PhageGen , שעובדת על פיתוח טיפולים בשחפת ובאנתראקס, לא ברור באיזו מידה של הצלחה.

יש גם נקודה ישראלית בסיפור. איזכור הפאג'ים העלה באוב את Phage-Biotech הישראלית, שהוקמה בתחילת 2000. החברה ניסתה לפתח תרופות על בסיס פאג'ים, והיישום הראשון שאליו פנתה היה טיפול ב-pseudomonas, בקטריה הגורמת לזיהומים ודלקות שונים. אבל המכשולים הרגולטוריים חייבו אותה לשנות כיוון.

"רישום הפטנט על המולקולה התגלה כלא קל", הסביר יזם החברה, "כי פאג'ים זה חומר ביולוגי גנרי". ולכן, לפני שנה, השכילה החברה לפתח טכנולוגיית ייצור – הפעם מוגנת פטנט – ולייצר על בסיסה פאג'ים שישמשו השלמה לחומרים פרוביוטיים, וישווקו כתוספי מזון לשוק הווטרינרי. ככל הידוע לכותבת שורות אלה, בישראל פעלה רק עוד חברה אחת שהתבססה על פאג'ים, Phage-X שמה, אך זו נסגרה כבר באמצע 2002. מי יודע, אם התחום יתפתח, אולי יצוצו אחרות בעתיד.

 

(פורסם במגזין "תרבות דיגיטלית" של "גלובס" ביוני 2001, ומובא בשינויים, קיצורים ותוספות מאוחרות).